Thuật khoan xương sọ là thủ thuật khoan một lỗ vào sọ có chủ ý và (thường) không gây chết người, được thực hiện khoảng 9000 năm trước.[90] Một số học giả tranh cãi rằng thủ thuật mạnh tay đó đã được dùng để chữa đau nửa đầu, dựa trên các tranh vẽ trên hang đá[91] và thực tế nó "đã từng" là một phương pháp chữa trị đau nửa đầu vào thế kỷ 17 ở châu Âu.[90][92] Một văn bản đầu tiên có những mô tả giống với bệnh đau nửa đầu là Bệnh sử Ebers, được viết vào khoảng 1200 trước công nguyên bằng cổ ngữ Ai Cập.[90]

Vào năm 400 trước công nguyên, Hippocrates đã mô tả hiện tượng tiền triệu về thị giác diễn ra trước cơn đau nửa đầu và có thể khỏi khi bị nôn. Vị bác sĩ thời Hy Lạp cổ đại Aretaeus vùng Cappadocia được coi là "người khám phá" ra bệnh đau nửa đầu vì những mô tả của ông từ thế kỷ thứ 2 về triệu chứng đau một bên đầu đi kèm với nôn mửa, với những giai đoạn không bị đau giữa các cơn đau.

Vị bác sĩ thời La Mã cổ đại Galenus vùng Pergamon đã dùng từ "hemicrania" (nửa đầu), chính là nguồn gốc của từ tiếng Anh của đau nửa đầu là "migraine". Ông ta nghĩ rằng có sự liên hệ giữa dạ dày và não vì triệu chứng buồn nôn và nôn mửa thường đi kèm với cơn đau. Để chữa trị đau nửa đầu, vị bác sĩ Ả Rập Abulcasis gốc Andalusian, còn có tên là Abu El Qasim, đã đưa ra cách đặt một miếng kim loại nóng lên đầu hoặc đặt một miếng tỏi vào một vết cắt ở vùng thái dương.

Vào thời Trung Cổ, bệnh đau nửa đầu đã được coi là một bệnh lý gián đoạn và được chữa trị bằng nhiều cách: dùng miếng kim loại nóng, lấy máu, và thậm chí ma thuật[cần dẫn nguồn]. Các học trò của Galenus cho rằng đau nửa đầu là do quá nhiều yếu tố "mật vàng" (là một trong số 4 yếu tố cấu thành nên cơ thể con người theo y học thời Hy Lạp và La Mã cổ đại).Ebn Sina (Avicenna) mô tả bệnh đau nửa đầu trong cuốn sách "El Qanoon fel teb" của ông là "... các cử động nhỏ, ăn và uống, và âm thanh kích thích cơn đau... bệnh nhân không thể chịu được tiếng nói chuyện và ánh sáng. Anh ta muốn nghỉ một mình trong bóng tối." Abu Bakr Mohamed Ibn Zakariya Râzi ghi nhận mối liên hệ giữa bệnh đau nửa đầu với các giai đoạn khác nhau trong cuộc đời của phụ nữ, "...Và những cơn đau như vậy có thể thấy sau khi sinh nở hay nạo phá thai hoặc trong thời gian mãn kinh và đau kinh."

Cuốn Bibliotheca Anatomica, Medic, Chirurgica, xuất bản tại Luân Đôn năm 1712, có mô tả năm loại đau đầu chính, bao gồm "Megrim", chính là đau nửa đầu điển hình. Graham và Wolff (1938) đã xuất bản bài báo nhằm khuyến khích sử dụng ergotamine để điều trị đau nửa đầu. Sau đó vào thế kỷ 20, Harold Wolff (1950) đã xây dựng phương pháp thí nghiệm để nghiên cứu đau nửa đầu, củng cố lý thuyết mạch máu gây đau nửa đầu, và sau đó bị lý thuyết thần kinh làm lung lay.